Что такое эндоканнабиноидная система и что она делает?

Эндоканнабиноидная система (ЭКС) – это биологическая система, впервые открытая в конце 80-х – начале 90-х годов, хотя многое об этой системе остается неизвестным и на сегодняшний день.

ЭКС в основном состоит из эндоканнабиноидов, рецепторов и ферментов, которые, как полагают, помогают регулировать различные функции человека, включая сон, настроение, память, аппетит, размножение и болевые ощущения. У ученых все еще есть много вопросов о человеческой эндоканнабиноидной системе и о том, как она функционирует.

Гомеостаз: пребывание в «Зоне Златовласки»

Чтобы понять эндоканнабиноидную систему человека, полезно знать немного об одном из самых фундаментальных понятий в биологии – гомеостазе. И лучший способ понять гомеостаз – вспомнить сказку о Златовласке и трех медведях.

Эта классическая сказка иллюстрирует идею о том, что лучший исход часто лежит где-то посередине, между двумя крайностями. Мы не хотим, чтобы вещи были слишком горячими или слишком холодными, мы хотим, чтобы было в самый раз.

Гомеостаз – это концепция, согласно которой большинство биологических систем активно регулируются для поддержания условий в узком диапазоне. Наши тела не хотят, чтобы температура была слишком высокой или слишком низкой, чтобы уровень сахара в крови был слишком высоким или слишком низким и так далее. Условия должны быть подходящими для того, чтобы наши клетки поддерживали оптимальную работу, и механизмы эволюционировали для того, чтобы возвращать их обратно в «Зону Златовласки», если они выйдут из нее.

Эндоканнабиноидная система организма является жизненно важной молекулярной системой для поддержания гомеостаза – она помогает клеткам оставаться в своей «Зоне Златовласки».

Ключевые составляющие эндоканнабиноидной системы

Из-за своей решающей роли в гомеостазе, ЭКС широко распространена во всем животном мире. Ее ключевые составляющие эволюционировали очень давно, и ЭКС можно найти у всех видов позвоночных животных.
Три ключевых компонента эндоканнабиноидной системы человека:

− Каннабиноидные рецепторы, обнаруженные на поверхности клеток;

− Эндоканнабиноиды – небольшие молекулы, активирующие каннабиноидные рецепторы;

− Метаболические ферменты (энзимы), которые расщепляют эндоканнабиноиды после их использования.

Почему у нас есть каннабиноидные рецепторы и что это такое?

Каннабиноидные рецепторы располагаются на поверхности клеток и “прислушиваются” к условиям вне клетки. Они передают информацию об изменении условий на внутреннюю сторону клетки, запуская соответствующий клеточный ответ – реакцию.
Существует два основных каннабиноидных рецептора: CB1 и CB2. Это не единственные каннабиноидные рецепторы, но они были открыты первыми и остаются наиболее изученными на сегодняшний день.

Рецепторы CB1 являются одним из наиболее распространенных типов рецепторов в головном мозге. Это те рецепторы, которые взаимодействуют с ТГК, чтобы люди чувствовали эффект от каннабиса.

Рецепторы CB2 более распространены за пределами нервной системы, в таких местах, как иммунная система. Однако оба рецептора могут быть обнаружены по всему телу.

Рецепторы CB1 и CB2 являются ключевыми игроками в эндоканнабиноидной системе. Они расположены на поверхности многих различных типов клеток в организме. Оба рецептора находятся по всему телу, но рецепторы CB1 более распространены в центральной нервной системе, в том числе на нейронах головного мозга. Напротив, рецепторы CB2 более распространены за пределами нервной системы, в том числе в клетках иммунной системы.

Что такое эндоканнабиноиды?

Эндоканнабиноиды – это молекулы, которые, подобно растительному каннабиноиду ТГК, связываются с каннабиноидными рецепторами и активируют их. Тем не менее, в отличие от ТГК, эндоканнабиноиды вырабатываются естественным путем: клетками человеческого организма (“эндо” означает “внутри”, в пределах тела).

Существуют два основных эндоканнабиноида: анандамид и 2-АГ. Эти эндоканнабиноиды производятся из жироподобных молекул внутри клеточных мембран и синтезируются по требованию. Это означает, что они производятся и используются именно тогда, когда они необходимы, а не собираются и хранятся для последующего использования, как многие другие биологические молекулы.

Анандамид. Производное от санскритского слова «ananda», которое переводится как “радость”, “блаженство” или “восторг”. Именно поэтому анандамид иногда называют "молекулой блаженства". Более научно известный как N-арахидоноилэтаноламин, этот нейротрансмиттер жирных кислот является предметом нескольких научных исследований, которые пытаются определить его воздействие на человека. Впервые идентифицированный и названный в 1992 году Рафаэлем Мехуламом, анандамид, как полагают, оказывает влияние на память и раннюю стадию развития эмбриона.

2-АГ. 2-Арахидоноилглицерин (2-АГ) впервые был описан в 1994-1995 Рафаэлем Мешулам и его учеником Шимоном бен-Шабат. Несмотря на то, что ранее это было известное химическое соединение, именно тогда ученые впервые узнали о его сродстве к каннабиноидным рецепторам. Присутствующий в высоких концентрациях в центральной нервной системе 2-Арахидоноилглицерин (2-АГ) был идентифицирован как в материнском коровьем, так и в человеческом молоке.

Каннабиноиды – это класс молекул, характеризующихся способностью активировать каннабиноидные рецепторы, такие как CB1 и CB2. Анандамид и 2-АГ являются двумя основными эндоканнабиноидами, вырабатываемыми естественным путем в организме. ТГК – это психоактивный растительный каннабиноид, производимый каннабисом. Все три из этих каннабиноидов могут активировать рецепторы CB1 и CB2, хотя каждый из них имеет различную эффективность.

Метаболические ферменты

Третья составляющая эндоканнабиноидной триады – это метаболические ферменты, которые быстро разрушают эндоканнабиноиды внутри эндоканнабиноидной системы после их использования. Есть два важных фермента: ГАЖК (гидролаза амидов жирных кислот), который разрушает анандамид и МЛ (моноглицерид липазы), который расщепляет 2-AG.

Эти ферменты обеспечивают использование эндоканнабиноидов, когда они необходимы, но не дольше, чем это необходимо. Этот процесс отличает эндоканнабиноиды от многих других молекулярных сигналов в организме, таких как гормоны или классические нейротрансмиттеры, которые могут сохраняться в течение многих секунд и минут или могут откладываться и храниться для последующего использования.

Ферменты – это молекулы, которые ускоряют химические реакции в организме, часто для расщепления молекул. ГАЖК и МЛ являются ключевыми игроками в ЭКС, потому что они быстро разрушают эндоканнабиноиды. ГАЖК расщепляет анандамид, в то время как МЛ расщепляет 2-АГ. Эти ферменты очень быстро расщепляют эндоканнабиноиды, но не эффективны при расщеплении растительных каннабиноидов, таких как ТГК.

Эти три ключевых компонента эндоканнабиноидной системы можно найти почти в каждой крупной системе организма. Когда что-то выводит клетку из «Зоны Златовласки», эти три столпа ЭКС часто призываются, чтобы навести порядок, поддерживая таким образом гомеостаз.

Из-за своей роли в оказании помощи возвращения в физиологическую «Зону Златовласки», ЭКС часто задействуется только тогда и там, где это необходимо. Доктор Винченцо Ди Марсо, научный руководитель Института биомолекулярной химии в Италии, объяснил это следующим образом:

«Под «про-гомеостатическим действием ЭКС» мы подразумеваем, что эта система химических сигналов временно активируется при отклонениях от клеточного гомеостаза. Когда такие отклонения не являются физиологическими, временно активированная ЭКС пытается избирательно в пространстве и времени восстановить прежнюю физиологическую ситуацию (гомеостаз)».

Другими словами, эндоканнабиноидная система помогает вернуть все обратно в биологическую «Зону Златовласки».
Ниже мы рассмотрим примеры того, как ЭКС помогает поддерживать гомеостаз в двух областях: импульсы клеток мозга в нервной системе и воспалительная реакция иммунной системы.

Эндоканнабиноидное регулирование импульсов клеток головного мозга

Клетки мозга (нейроны) общаются между собой, посылая друг другу электрохимические сигналы. Каждый нейрон должен прислушиваться к своим партнерам, чтобы решить, будет ли он посылать свой собственный сигнал в данный момент или нет. Однако нейроны не любят получать слишком много входящих сигналов – есть «Зона Златовласки». Если они перегружены сигналами, это может иметь токсичный эффект.

Именно в этот момент появляются эндоканнабиноиды.
Рассмотрим упрощенный сценарий, когда один нейрон слушает двух других.

Один из двух нейронов может стать гиперактивным и посылать слишком много сигналов нейрону, который слушает. Когда это происходит, нейрон, который слушает, будет производить эндоканнабиноиды именно там, где он связан с гиперактивным нейроном. Эти эндоканнабиноиды будут возвращаться к "громкому" нейрону, где они свяжутся с рецепторами CB1 и передадут сигнал, который «прикажет» ему успокоиться. Это вернет все обратно в «Зону Златовласки», поддерживая гомеостаз.

При нормальных условиях данная клетка мозга (нейрон) будет получать только нужное количество информации от своих партнеров – не слишком много, не слишком мало. Однако некоторые из его партнеров могут стать гиперактивными и посылать чрезмерное количество сигналов. Нейрон, который слушает, обнаружит это и выпустит эндоканнабиноиды, которые скажут другому нейрону успокоиться. Этот механизм помогает поддерживать гомеостаз, потому что он помогает предотвратить отправку слишком большого количества сигналов от нейронов.
Эндоканнабиноиды перемещаются в обратном направлении, поэтому они известны как ретроградные сигналы. В большинстве случаев информационный поток между нейронами идет строго в одном направлении – от нейронов-отправителей, которые посылают сигналы, к нейронам-приемникам, которые слушают эти сигналы. Эндоканнабиноиды позволяют нейронам-приемникам регулировать количество получаемых ими входных сигналов, и они делают это путем отправки ретроградных сигналов (эндоканнабиноидов) обратно гиперактивным нейронам-отправителям.

Но мозг – не единственный орган, который нуждается в поддержании гомеостаза. Любая другая система организма: от пищеварительной до имунной, нуждается в тщательном регулировании функционирования своих клеток. Правильное регулирование имеет решающее значение для обеспечения выживания.

Эндоканнабиноидная регуляция воспаления

Воспаление является естественной защитной реакцией иммунной системы в ответ на инфекцию или физическое повреждение. Целью воспаления является удаление патогенов (микробов) или поврежденных тканей. Воспаленный участок обеспечивается культуральной жидкостью и иммунными клетками, появляющимися в этой области, чтобы сделать всю грязную работу и возвратить все в «Зону Златовласки».

Важно, чтобы воспаление ограничивалось местом повреждения и не сохранялось дольше, чем это необходимо, что может нанести вред. Хроническое воспаление и аутоиммунные заболевания являются примерами того, как иммунная система была активирована неверным образом. Когда это происходит, воспалительная реакция длится слишком долго, что приводит к хроническому воспалению, или воздействует на здоровые клетки, что известно, как аутоиммунность.

В целом эндоканнабиноиды должны подавлять или ограничивать воспалительные сигналы иммунной системы. Профессор Пракаш Нагаркатти, вице-президент по исследованиям Университета Южной Каролины, чья лаборатория изучает эндоканнабиноидную регуляцию иммунных реакций, рассказал нам, как корректировка эндоканнабиноидной системы может быть хорошим способом лечения воспалительных заболеваний.

"Большинство наших исследований показывают, что эндоканнабиноиды производятся при активации иммунных клеток и могут помочь регулировать иммунную реакцию, действуя в качестве противовоспалительных средств. Таким образом, вмешательства, которые манипулируют метаболизмом или выработкой эндоканнабиноидов, могут служить в качестве нового метода лечения широкого спектра воспалительных заболеваний".

Рассмотрим нормальную иммунную реакцию, вызванную бактериальной инфекцией. В первую очередь клетки иммунной системы обнаруживают присутствие бактерий и высвобождают противовоспалительные молекулы, которые сообщают другим иммунным клеткам, что пора прийти и вступить в бой.

Также высвобождаются и эндоканнабиноиды, которые также сигнализируют другим иммунным клеткам о необходимости помочь и, вероятно, помогают ограничить воспалительную реакцию так, чтобы она не стала чрезмерной. Путем жесткого регулирования воспаления иммунная система может уничтожить микробы или удалить поврежденные ткани, а затем остановится. Это предотвращает чрезмерное воспаление, позволяя клеткам, а значит и телу, вернуться в «Зону Златовласки».

При нормальных условиях клетки иммунной системы патрулируют организм, предупреждая о любых вторжениях, например, бактерий. Во время бактериальной инфекции клетки иммунной системы обнаруживают присутствие бактерий, а затем высвобождают различные молекулы, чтобы помочь организовать защитную атаку. Эти сигналы включают в себя противовоспалительные молекулы, которые помогают привлечь больше иммунных клеток к месту инфекции. Эндоканнабиноиды также высвобождаются и, вероятно, помогают регулировать величину и степень этой воспалительной реакции.

Другие лечебные свойства каннабиноидов

В то время как предстоит выяснить еще многое об эндоканнабиноидной системе и различных видах медицинского применения каннабиоидов и их лечебном потенциале, в качестве ключевых областей исследовательского потенциала были определены определенные условия. В частности, каннабиноиды могут быть использованы для лечения следующих заболеваний:

− Острые и хронические заболевания почек;
− Болезнь Альцгеймера;
− Аутоиммунные заболевания;
− Сердечно-сосудистые заболевания;
− Состояние хронической боли.

С увеличением числа исследований этот список, вероятно, значительно вырастет.

Как растительные каннабиноиды, такие как ТГК и КБД, взаимодействуют с эндоканнабиноидной системой?

Причина, по которой растительные каннабиноиды оказывают психоактивные и лечебные эффекты в организме, в значительной степени заключается в том, что у нас есть эндоканнабиноидная система, с которой они могут взаимодействовать. Например, ТГК оказывает на нас свой эффект, поскольку он активирует рецептор CB1 в головном мозге. Эндоканнабиноиды, такие как анандамид, также активируют CB1.

Так почему же мы не находимся постоянно под кайфом?

Есть пара весомых причин. Во-первых, ТГК не взаимодействует с рецепторами CB1 точно таким же образом, как естественные каннабиноиды организма. Во-вторых, метаболические ферменты, которые быстро разщепляют эндоканнабиноиды, такие как анандамид, не действуют на ТГК, поэтому ТГК задерживается гораздо дольше.

Важно помнить, что такие молекулы, как каннабиноиды и другие нейромедиаторы, редко взаимодействуют только с одним типом рецептора; они часто взаимодействуют со многими из них. Растительный каннабиноид КБД хорошо это иллюстрирует, поскольку он взаимодействует с многочисленными типами рецепторов в головном мозге.

Таким образом, несмотря на то, что растительные каннабиноиды могут активировать те же каннабиноидные рецепторы, что и эндоканнабиноиды, они, вероятно, взаимодействуют с несколькими другими рецепторами и, следовательно, имеют различные эффекты.

КБД также интересен тем, что может повлиять на общий уровень каннабиноидов в головном мозге, называемый «эндоканнабиноидным тонусом». КБД замедляет фермент ГАЖК, который разщепляет анандамид. Таким образом, КБД может повысить уровень анандамида, предотвращая его разрушение посредством ГАЖК. Замедление фермента ГАЖК было продемонстрировано в качестве полезной стратегии лечения тревожных расстройств, а некоторые успокаивающие свойства КБД также могут проявляться благодаря его способности замедлять этот фермент и тем самым увеличивать эндоканнабиноидный тонус.

Кратко о эндоканнабиноидной системе

Эндоканнабиноидная система (ЭКС), состоящая из каннабиноидных рецепторов, молекул эндоканнабиноидов и их метаболических ферментов, является важнейшей молекулярной системой, которую организм использует для поддержания гомеостаза. Из-за своей жизненно важной роли в обеспечении того, что клетки и системы остаются в их физиологической «Зоне Златовласки» ЭКС жестко регулируется: она действует точно тогда и там, когда и где это необходимо. Однако это не означает, что активация ЭКС через потребление каннабиса или любым другим способом всегда будет просто ставить все на свои места.

Как и любая другая сложная биологическая система, ЭКС может дать сбой. «Если отклонение от физиологического гомеостаза продлевается из-за внешних факторов или хронических патологических состояний, ЭКС может потеряться в выборе места и времени и начать беспокоить совсем не те клетки», объясняет доктор Ди Марсо. «В этих случаях, ЭКС, вместо того, чтобы быть полезной, на самом деле может способствовать прогрессии болезни».

Важно помнить, что активация ЭКС через потребление каннабиса или любыми другими средствами, не является лекарством от всех болезней. Как и большая часть биологии, это очень сложно.

Понимая биологический принцип «Зоны Златовласки» (гомеостаз) и то, как ЭКС иллюстрирует это на клеточном уровне, мы можем более глубоко понять, почему ЭКС – это то, с чего нужно начать, и как различные терапии на основе каннабиса могут сработать. Присутствие ЭКС и ее решающая функция во многих системах организма, в том числе, и в нервной и иммунной, объясняют, почему такое большое разнообразие болезней и болезненных состояний реагируют на воздействие на основе каннабиса.

Ник Джикомес, 12 декабря 2016 г, 

Ник является директором Leafly по науке и инновациям и имеет докторскую степень в области неврологии в Гарвардском университете и степень бакалавра в области генетики в Университете Висконсин-Мэдисон. Он является хозяином подкаста Good Chemistry. Чтобы следить за Ником, посетите его веб-сайт: nickjikomes.com