Терминология и открытие СА

СА назван в честь британского педиатра, доктора Гарри Ангельмана, который первым описал синдром в 1965 году. Первое название заболевание «синдром смеющейся куклы» не считается некорректным или оскорбляющим чувства пациента и его родственников, но в данный момент это неофициальное название стараются не использовать, хотя в некоторых диагнозах доктора до сих пор применяют именно этот термин. Людей с синдромом Ангельмана часто называют «ангелами», отчасти из-за фамилии ученого, отчасти из-за того, что пациенты с СА отличаются хорошим настроением и позитивным мышлением.

 Доктор Гарри Ангельман, работавший педиатром в Уоррингтоне, Англия, первым сообщил о необычном синдроме у троих детей в 1965 году. Позже Ангельман придумал название «синдром смеющейся куклы», которое имеет отношение к итальянской живописи.

История медицины может привести в примеры много интересных рассказов об обнаружении болезней. Одной из таких историй является рассказ о том, как был обнаружен синдром Ангельмана. Это произошло совершенно случайно, почти тридцать лет назад (примерно в 1965 году) трое детей-инвалидов были госпитализированы в разное время в детское отделение в Англии, где работал доктор Ангельман. По словам самого доктора: «Они [пациенты] имели различные ограниченные возможности, и, хотя, на первый взгляд, казалось, что они страдают от различных болезней, я чувствовал, что их симптомы имеют отношение к одному, еще неизвестному заболеванию. Диагноз я мог поставить только клинический, так как в то время у меня не было возможности провести ряд технических исследований, чтобы подтвердить мои догадки о том, что трое пациентов страдают от одного и того же заболевания. Именно поэтому я и не публиковал собственные исследования в медицинских журналах, т.к. они не были научно обоснованными. Тем не менее, когда я был на отдыхе в Италии, я случайно увидел картину, написанную маслом в музее Кастельвеккьо в Вероне, под названием «Мальчик с марионеткой». Ненормальное выражение на лице марионетки, так называемая «улыбка во весь рот», и тот факт, что мои пациенты имели похожие признаки, вызванные неконтролируемыми судорожными движениями лицевых мышц, дали мне идею о написании статьи о трех детей с «синдромом смеющейся куклы». Это название не понравилось некоторым родителям, но, тем не менее, я использовал этот термин, чтобы объединить моих трех маленьких пациентов в одну группу со схожими симптомами. Позже название было изменено на синдром Ангельмана. Эта статья была опубликована в 1965 году, и после небольшого начального интереса о новом синдроме забыли до начала 80х гг.».

Тематические доклады из США о синдроме Ангельмана впервые начали появляться в медицинской литературе в начале 1980-х. В 1987 году в этих доклады впервые было отмечено, что около половины детей с диагнозом СА имеют общий симптом – отсутствие части хромосомы 15 (так называемой хромосомы 15Q). Хотя распространенность синдрома Ангельмана в мире пока точно не известна, есть некоторые предположительные цифры о количестве пациентов, страдающих от СА. Лучшие имеющиеся статистические данные имеются в результате обследования детей школьного возраста в возрасте 6-13 лет, проживающих в Швеции и Дании. Ученые обследовали 45.000 детей, которые родились в этих странах в течение 8 лет. Шведское исследование показало, что синдром Ангельмана проявляется примерно в 1 случае из 20.000, а датское исследование показало, что, в среднем, СА проявляется у 1 ребенка из 10.000

Это связано с таким явлением как гендерный эпигенетический импринтингом; биохимический механизм метилирования ДНК (это модификация молекулы ДНК без изменения самой нуклеотидной последовательности). У нормального человека материнская аллель (различные формы одного и того же гена, расположенные в одинаковых участках гомологичных хромосом и определяющие альтернативные варианты развития одного и того же признака) развивается, а отцовская аллель нет. Если при этом материнский «вклад» в геном теряется или мутирует, развивается синдром Ангельмана. (Если теряется или мутирует отцовский «вклад», то развивается синдром Прадера-Вилли). Также стоит отметить, что тест на метилирование, который проводится для диагностики СА (так называемого дефекта в UBE3A) на самом деле направлен на поиск гена SNRPN (который имеет противоположный «рисунок» образования метилирования).

 Синдром Ангельмана также может являться результатом мутации одного гена. Это ген UBE3A, часть цепочки молекул убиквитин, который одинаково присутствует как в материнских, так и в отцовских хромосомах, но отличается особым импринтингом – «рисунком» метилирования.

 «Затемнение» отцовской части гена UBE3A происходит в области мозга, специфическим образом; когда в гиппокампе и мозжечке только материнская аллель является активной. Наиболее распространенным генетическим дефектом, приводящим к СА, является удаление примерно ~ 4Mb материнского вклада в хромосоме 15q11-13, тем самым вызывающим отсутствие отцовской части гена UBE3A в вышеупомянутых областях головного мозга.

 Ген UBE3A кодирует убиквитинлигазы E6-AP, которые выбирает очень избирательно субстраты (исходное вещество, преобразуемое ферментом в результате специфического фермент-субстратного взаимодействия в один или несколько конечных продуктов). 4 новых E6-AP субстрата выявили молекулярные механизмы, лежащие в основе развития СА у людей.

 Первоначальные исследования мышей, которые не имеют выраженной части материнского вклада гена UBE3A, показали серьезные нарушения в формировании гиппокампа, то есть процессов формирования памяти. В частности, было доказано наличие дефицита развития в парадигмах обучения, которые включают зависимое от гиппокампа образование контекстуального страха – то есть подсознательно субъект испытывает страх перед обучением из-за не возможности запоминать и воспроизвести какие-то учебные процессы и парадигмы.

 Также было выявлено, что искусственная поддержка долгосрочной синаптической пластичности в области гиппокампа (в районе СА1) вызывает нарушение работы гена Ube3a-/ - у мышей. Это обеспечивает связь между формированием зависимой от гиппокампа памяти в естественных условиях и искусственной синаптической пластичностью в области гиппокампа. Такова молекулярная природа развития синдрома Ангельмана. 

• Нестандартное для нормального человека поведение: любая комбинация частого смеха /улыбки, которая ничем не мотивируется; 
• Чересчур счастливое настроение;
• Легко возбудимый характер, у маленьких детей проявляется неконтролируемым и частым хлопаньем в ладоши; 
• Гиперактивность;
• Неспособность долго на чем-то концентрироваться.

• Развитие микроцефалии (малая величина черепа и мозга), которая становится окончательно заметной у ребенка в двухлетнем возрасте; 
• Судороги, обычно проявляются у детей в возрасте младше 3-х лет;
• Ненормальная электроэнцефалограмма, с характерным рисунком с большой амплитудой и нечастыми пиковыми волнами. 

• Страбизм, косоглазие;
• Недостаточная пигментация кожи и глаз;
• Выталкивание языка (признак глотания при сосании груди) или любые другие нарушения сосания или глотания; 
• Гиперактивные сухожильные рефлексы;
• Проблемы с кормлением во время младенчества; 
• Поднятые, согнутые в локтях руки во время ходьбы; 
• Выдающаяся челюсть; 
• Повышенная чувствительность к теплу;
• Широкий рот, большие промежутки между зубами;
• Нарушения сна;
• Частое слюнотечение, выступающий язык;
• Увлечение/страсть к водным процедурам;
• Слишком частое/увлеченное жевание;
• Плоский затылок;
• Гладкие ладошки.
  

Лечение и уход за больными с СА 

На данный момент лечения не существует. Эпилепсия может контролироваться одним или несколькими типами специальных лекарств – антиконвульсантов (противосудородные препараты). Тем не менее, существуют трудности в установлении необходимых типов противосудорожных препаратов, необходимых для установления контроля над заболеванием, потому что СА обычно ассоциируется с необходимостью приема нескольких лекарств подобного рода, а не с одним как в случае эпилепсии.

 Многие семьи выбирают мелатонин, чтобы дети могли спокойно спать ночью. Многие люди с СА могут спать не более 5 часов подряд или того меньше в сутки, из-за легкой возбудимости, вызванной заболеванием. Легкие слабительные также часто используется для стимулирования кишечника (многие пациенты с СА страдают от запора). Физиотерапия во время раннего диагноза заболевания помогает развивать подвижность и предотвратить жесткость суставов.

 Люди, страдающие от синдрома Ангельмана, обычно счастливы и довольны, они любят общаться со здоровыми людьми и подвижные игры. Люди с СА демонстрируют глубокое желание взаимодействия с другими людьми. Вначале контакт будет сложно установить, но потом у ребенка с СА развивается определенный характер и способность лично налаживать отношения со здоровыми людьми. У людей с СА, как правило, развиваются сильные невербальные навыки общения, которые компенсировать ограниченное использование речи. Доказано, что пациенты с СА понимают речь и невербальные проявления коммуникации гораздо лучше, чем объясняют и коммуницируют сами. Большинство людей с СА не могут выучить и сказать более 5-10 слов, хотя понимают практически все слова.

Судороги также являются следствием СА, но чрезмерный смех является основным препятствием для ранней диагностики этого симптома.

Диагностика

 Тяжесть проявляемых симптомов, связанных с Синдромом Ангельмана, значительно варьируется у различных личностей. Некоторые пациенты в большей степени нуждается в постоянном уходе, чем другие. К сожалению, если для пациента не возможны даже ходьба и использование простого языка жестов, то ведение нормального образа жизни просто невозможно. Именно поэтому быстрая диагностика и выявление заболевания на ранней стадии могут помочь приостановить развитие некоторых симптомов – например, нарушения опорно-двигательного аппарата, предотвратить отсутсвие речи и навыков невербального общения. Также возможна корреляция генетического механизма, вызывающего синдром Ангельмана, для улучшения общего самочувствия пациента.

 В частности, можно коррелировать мутацию в гене UBE3A, чтобы не допустить удаления большего количества сегментов в хромосоме 15, которые вызывают самые тяжелые и необратимые симптомы заболевания.

 Клинические признаки синдрома Ангельмана с взрослением пациента видоизменяются - проходит гиперактивность и улучшается сон. Снижается частота сердечного ритма до нормы и, в целом, тест ЭЭГ становится более нормальным, с небольшими отклонениями. Лекарства, как правило, рекомендуется принимать только тем пациентам, которые испытывают приступы судорог или эпилептические припадки во время СА. Некоторые лекарства могут помочь справиться с проблемой нарушения сна. Также следует отметить, что некоторые научные доклады о развитии синдрома Ангельмана у девочек доказывают, что заболевание может влиять и на половое созревание, но, как правило, не кардинальным образом и не в течение всей жизни. Характерным признаком наличия СА у пациента является наличие «юношеского» лица даже в зрелом возрасте, хотя возрастные изменения тоже происходят, только гораздо медленнее, чем процессы старения у здоровых людей.

Половое созревание и менструация у девочек с синдромом Ангельмана наступает в том же возрасте, что и у здоровых сверстников. Как правило, заболевание не воздействует на половое созревание, так как есть свидетельства того, как женщина, болеющая СА, сумела зачать и родить девочку, у которой тоже проявился СА. Большинство людей, страдающих СА, достигают положительных результатов в ведении нормального образа жизни днем и даже ночью. Это не дегенеративный синдром. При ранней диагностике люди с СА могут вести нормальный образ жизни с определенной медикаментозной поддержкой и физиотерапией.

 Пациенты могут одеваться самостоятельно, но только в одежду без пуговиц и молний. Большинство взрослых пациентов могут есть с использованием ножа и вилки, выполнять простые обязанности по дому. Общее состояние здоровья довольно хорошее, продолжительность жизни, в целом, такая же, как у здорового человека. Могут возникнуть проблемы у взрослых пациентов – есть склонность к ожирению (особенно у женщин с СА), также может ухудшиться сколиоз, который, как правило, развивается с самого детства у многих пациентов с СА. Чересчур позитивное настроение и неконтролируемый смех могут стать проблемой для человека с СА в обществе здоровых людей, но эта проблема решаема.

Какие генетические изменения связаны с синдромом Ангельмана?

Многие из характерных признаков СА связаны с потерей функции гена под названием UBE3A. Люди обычно наследуют одну копию гена UBE3A от каждого родителя. Оба экземпляра этого гена являются активными во многих тканях организма. В некоторых областях мозга, однако, только копия, унаследованная от матери человека (материнская копия), должна быть активной. Активация гена от конкретного родителя называется геномным импринтингом. Если материнская копия гена UBE3A теряется из-за изменения хромосомной или генной мутации, человек не будет иметь никаких активных копий гена в некоторых частях мозга.

 Несколько различных генетических механизмов могут быть сделать неактивными или удалить материнскую копию гена UBE3A. В большинстве случаев синдром Ангельмана (в 70 процентов случаев) возникает, когда сегмент материнской хромосомы 15 удаляется. В других случаях (11 % пациентов с СА) синдром Ангельмана вызывается мутацией в материнской копии в гене UBE3A.

 В небольшом проценте случаев, синдром Ангельмана развивается, когда человек наследует две копии хромосомы 15 (например, 2 отцовские копии) вместо одной копии от каждого из родителей. Это явление называется отцовской дисомией. Редко СА также может быть вызван хромосомной перестройкой (транслокацией), мутацией или другим дефектом в области ДНК, которая контролирует активацию гена UBE3A. Эти генетические изменения могут аномально выключить (дезактивировать) UBE3A или другие гены по материнской копии хромосомы 15. Как правило, причины синдрома Ангельмана так и остаются не выясненными в 10-15 % случаях. Генетические изменения с участием других генов или хромосом могут также вызывать развитие данного заболевания. У некоторых пациентов потеря участков гена OCA2 вызывает депигментацию волос и кожи (чересчур светлая кожа и волосы). Ген OCA2 расположен на участке хромосомы 15, который часто исчезает у людей с этим расстройством. Тем не менее, потеря гена OCA2 не вызывает другие признаки и симптомы синдрома Ангельмана. Белок, продуцируемый из этого гена, помогает определить пигментацию кожи, волос и глаз.